Resumo do Projeto

Alterações no gene FBN1 são responsáveis por causar a SMF (SMF), uma doença do tecido conjuntivo caracterizada pela má formação das microfibrilas, moléculas com importante papel estrutural que atuam em diversas funções, como a deposição de elastina e armazenamento de TGF-² latente.Uma das grandes complicações da SMF é a formação de aneurismas, principalmente na região aórtica, que pode levar à dissecção e ruptura dos vasos. As alterações na rede de microfibrilas afetam a fisiologia tanto da matriz extracelular como dos tipos celulares, sendo um dos principais tipos afetados as células de endotélio, responsáveis por promover a comunicação entre a corrente sanguínea e o interior dos vasos, bem como por mediar o relaxamento das células musculares lisas vasculares. Acredita-se que dentre as alterações fisiológicas causadas pela SMF no endotélio estão mudanças tanto na maturação como na proliferação dessas células, o que pode contribuir para a formação dos aneurismas. Alguns modelos foram propostos para entender a variabilidade fenotípica da doença: atualmente temos o modelo dominante negativo, no qual a proteína mutada interfere na estrutura normal das microfibrilas; e o modelo haploinsuficiente, no qual os fenótipos observados seriam causados por mutações que levam a degradação do mRNA de um dos alelos de FBN1. No intuito de entender os mecanismos celulares e moleculares envolvidos nessa doença, nosso grupo gerou linhagens de hiPSCs com mutações no gene de FBN1 que mimetizam os modelos dominante negativo e haploinsuficiente. Nesse trabalho pretendemos obter e caracterizar células endoteliais derivadas dessas linhagens e estudar o efeito das mutações em FBN1 em sua proliferação. Acreditamos que esse estudo possa auxiliar no entendimento do quadro cardiovascular da SMF.